USP1, l’une des enzymes deubiquitinantes humaines (« DUB ») les mieux caractérisées, joue un rôle important dans la réponse cellulaire aux dommages à l’ADN.
USP1 régule la réparation de l'ADN en déubiquitylant les protéines de réparation de l'ADN, y compris la voie PCNA-ubiquitine (« PCNA-Ub ») pour la synthèse de translésion de l'ADN, ainsi que FANCD2-ubiquitine (« FANCD2-Ub ») et FANCI-ubiquitine (« FANCI-Ub »). ) dans les voies de l'anémie de Fanconi (« FA ») pour la réparation des liaisons croisées intra-brin. En inversant la monoubiquitination du PCNA, USP1 contribue à prévenir le recrutement imprévu de polymérases TLS et contribue ainsi à maintenir la stabilité du génome.

De même, FANCI-FANCD2 ubiquitylé est dirigé vers les lésions de l'ADN et fonctionne comme une plate-forme pour se colocaliser avec des nucléases spécifiques et interagir avec les protéines de réparation de l'ADN en aval, initiant ainsi la correction de l'ICL. USP1 désubiquitine le complexe FANCI-FANCD2 modifié, inversant ainsi les événements cruciaux de la voie FA, ce qui est crucial pour le bon fonctionnement de la voie FA dans la réparation intra-brin.
Par conséquent, l’inhibition de l’USP1 par des inhibiteurs de petites molécules tels que l’ISM3091 conduit à l’inhibition de la réparation des dommages à l’ADN, ce qui présente un grand potentiel pour le traitement des tumeurs dépourvues de recombinaison homologue et de réparation de l’ADN.

Des défauts dans la réparation par recombinaison homologue et la stabilité de la réplication conduisent à une sensibilité aux inhibiteurs de PARP dans les cellules tumorales déficientes en BRCA1. USP1 est régulée positivement dans les tumeurs (carcinomes du sein, des ovaires, de la prostate et du pancréas) avec des mutations dans BRCA1. En outre, il présente une activation médiée par l'ADN au niveau de la fourche de réplication, la protégeant et favorisant la survie dans les cellules déficientes en BRCA1. L'inhibition de l'USP1 entraîne une déstabilisation de la forme de réplication et une diminution de la viabilité des cellules déficientes en BRCA1, présentant une relation synthétiquement mortelle. Par conséquent, cette inhibition de l’USP1 pourrait constituer un traitement utile pour un sous-ensemble de tumeurs déficientes en BRCA1 résistantes aux inhibiteurs de PARP avec stabilisation acquise des fourches de réplication. Les inhibiteurs de petites molécules de l'USP1 gagnent en efficacité clinique, soit en monothérapie, soit en association avec des inhibiteurs de PARP, en raison de l'émergence rapide de la résistance aux inhibiteurs de PARP dans les cliniques.

Les inhibiteurs de l’USP1 ont de multiples indications et constituent une cible de létalité synthétique en oncologie.

Insilico Medicine a lancé un programme conçu par l'IA ciblant l'USP1 et a nommé un candidat préclinique pour des thérapies anticancéreuses ciblant l'USP1. Les données in vitro ont montré une puissante activité anti-survie du composé dans les cellules tumorales mutantes BRCA avec une excellente sélectivité. Des études d'efficacité in vivo soutiennent le développement clinique futur de ce composé en tant que meilleur inhibiteur potentiel de l'USP1, non seulement pour les cancers mutants HRD résistants/réactifs au PARPi, à la fois en monothérapie et en association avec PARPi, mais également pour des sous-ensembles de cancers compétents en RH.