TEAD
Inhibiteur Pan-TEAD: Traitement du mésothéliome et des tumeurs solides
Analyses terminées
Owned and Available for Licensing
Études d'efficacité in vivo - agent unique
In vivo PK-PD
Études pharmacocinétiques in vivo
Études ADMET in vitro

Développabilité/CMC

À base de cellules in vitro

Études de toxicologie

Enzymatique

Justification de la cible

La famille de facteurs de transcription TEAD (TEAD1/2/3/4) est un régulateur principal de l'oncogenèse et de la résistance aux médicaments via YAP/TAZ. YAP/TAZ sont des activateurs essentiels de toutes les isoformes TEAD. Ces isoformes ont une fonction qui se chevauche dans la biologie des tumeurs. Compte tenu des rôles compensatoires de diverses isoformes de TEAD, on suppose que l’inhibition de Pan-TEAD a une efficacité antitumorale optimale. Cela en fait une approche intéressante qui peut être potentiellement combinée avec une thérapie ciblée, une chimiothérapie et une immunothérapie dans les tumeurs solides, et en monothérapie pour le mésothéliome (mutations de la voie Hippo).

TEAD-YAP/TAZ forme un complexe oncogène principalement régulé par la voie Hippo.

Expert Opin Ther Pat. 2018 Dec;28(12):867-873. doi: 10.1080/13543776.2018.1549226.


Résumé de l'inhibiteur Pan-TEAD d'Insilico Medicine

Nouvelle structure

généré par l'IA

Nouvelle structure générée par la plateforme de génération de petites molécules d’IA d’Insilico Medicine, Chemistry 42

Thérapie efficace pour traiter les tumeurs solides

  • Potentiel meilleur inhibiteur pan TEAD (inhibiteur non covalent de palmitoylation) avec une nouvelle molécule protégée par IP
  • A présenté de puissantes activités anticancéreuses in vitro et in vivo dans des modèles de mésothéliome hippo-mutants, ainsi qu'un excellent ADME

Capacité médicamenteuse prometteuse

comme agent oral

  • Un puissant inhibiteur de TEAD disponible par voie orale présente une activité anti-tumorale robuste dans les modèles de mésothéliome déficients dans la voie hippopotame
  • Excellents profils DMPK, large indice thérapeutique et bonne développabilité

Significativement plus élevés

marge de sécurité

  • Bonne tolérance globale jusqu'à des doses élevées chez les modèles de rongeurs et de chiens, basée sur des études de toxicité BPL
  • Présente des profils PK et de sécurité favorables

Indication

Mésothéliome, hémangioendothéliome épithélioïde (EHE),
méningiome, glioblastome, liposarcome et cancers du pancréas
  • Ces cancers présentent souvent des mutations avec perte de fonction dans le gène NF2, qui code pour Merlin, une protéine qui active la voie Hippo et inhibe la transcription génique médiée par YAP/TAZ-TEAD. En bloquant TEAD, les inhibiteurs visent à rétablir l’équilibre de la voie Hippo et à empêcher la prolifération et la survie des cellules tumorales. Ces cancers peuvent bénéficier des inhibiteurs de Pan-TEAD.

  • ISM6631 est un puissant inhibiteur non covalent pan-TEAD doté d'un nouvel échafaudage développé par Chemistry42, qui a le potentiel de servir d'approche thérapeutique pour les tumeurs solides dans plusieurs types de cancer résistants aux thérapies actuelles.

De larges opportunités thérapeutiques en thérapie combinée

  • Combinaison avec des médicaments de thérapie cible, de chimiothérapie et d'immunothérapie pour le traitement des tumeurs solides, y compris le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), le cancer colorectal (CRC), le cancer du pancréas (PDAC) et d'autres tumeurs solides.

Fait saillant du projet

ISM a développé un nouvel inhibiteur pan-TEAD conçu par l’IA ciblant le site de liaison lipidique de TEAD. Cet inhibiteur a présenté de puissantes activités anticancéreuses in vitro et in vivo dans des modèles de mésothéliome hippo-mutants, ainsi qu'un excellent ADME. Il a présenté des profils pharmacocinétiques et de sécurité précliniques favorables, notamment : très faible risque hors cible dans le test Safety 44, faible risque d'interaction médicamenteuse, profil propre dans hERG, avec une faible clairance et une excellente biodisponibilité orale. De plus, il a également présenté une excellente efficacité et tolérabilité in vivo. L'inhibiteur Pan-TEAD a également supprimé de manière significative l'expression des gènes cibles de TEAD (CCN1 et CCN2) de manière dose-dépendante.

Efficacité antitumorale prometteuse de manière dose-dépendante sans perte de poids corporel dans le modèle murin MSTO-211H CDX.