Développabilité/CMC
Études de toxicologie
Enzymatique
Justification de la cible
TEAD-YAP/TAZ forme un complexe oncogène principalement régulé par la voie Hippo.
Expert Opin Ther Pat. 2018 Dec;28(12):867-873. doi: 10.1080/13543776.2018.1549226.
Résumé de l'inhibiteur Pan-TEAD d'Insilico Medicine
Nouvelle structure
généré par l'IA
Nouvelle structure générée par la plateforme de génération de petites molécules d’IA d’Insilico Medicine, Chemistry 42
Thérapie efficace pour traiter les tumeurs solides
- Potentiel meilleur inhibiteur pan TEAD (inhibiteur non covalent de palmitoylation) avec une nouvelle molécule protégée par IP
- A présenté de puissantes activités anticancéreuses in vitro et in vivo dans des modèles de mésothéliome hippo-mutants, ainsi qu'un excellent ADME
Capacité médicamenteuse prometteuse
comme agent oral
- Un puissant inhibiteur de TEAD disponible par voie orale présente une activité anti-tumorale robuste dans les modèles de mésothéliome déficients dans la voie hippopotame
- Excellents profils DMPK, large indice thérapeutique et bonne développabilité
Significativement plus élevés
marge de sécurité
- Bonne tolérance globale jusqu'à des doses élevées chez les modèles de rongeurs et de chiens, basée sur des études de toxicité BPL
- Présente des profils PK et de sécurité favorables
Indication
méningiome, glioblastome, liposarcome et cancers du pancréas
Ces cancers présentent souvent des mutations avec perte de fonction dans le gène NF2, qui code pour Merlin, une protéine qui active la voie Hippo et inhibe la transcription génique médiée par YAP/TAZ-TEAD. En bloquant TEAD, les inhibiteurs visent à rétablir l’équilibre de la voie Hippo et à empêcher la prolifération et la survie des cellules tumorales. Ces cancers peuvent bénéficier des inhibiteurs de Pan-TEAD.
ISM6631 est un puissant inhibiteur non covalent pan-TEAD doté d'un nouvel échafaudage développé par Chemistry42, qui a le potentiel de servir d'approche thérapeutique pour les tumeurs solides dans plusieurs types de cancer résistants aux thérapies actuelles.
De larges opportunités thérapeutiques en thérapie combinée
- Combinaison avec des médicaments de thérapie cible, de chimiothérapie et d'immunothérapie pour le traitement des tumeurs solides, y compris le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), le cancer colorectal (CRC), le cancer du pancréas (PDAC) et d'autres tumeurs solides.
Fait saillant du projet
ISM a développé un nouvel inhibiteur pan-TEAD conçu par l’IA ciblant le site de liaison lipidique de TEAD. Cet inhibiteur a présenté de puissantes activités anticancéreuses in vitro et in vivo dans des modèles de mésothéliome hippo-mutants, ainsi qu'un excellent ADME. Il a présenté des profils pharmacocinétiques et de sécurité précliniques favorables, notamment : très faible risque hors cible dans le test Safety 44, faible risque d'interaction médicamenteuse, profil propre dans hERG, avec une faible clairance et une excellente biodisponibilité orale. De plus, il a également présenté une excellente efficacité et tolérabilité in vivo. L'inhibiteur Pan-TEAD a également supprimé de manière significative l'expression des gènes cibles de TEAD (CCN1 et CCN2) de manière dose-dépendante.
Efficacité antitumorale prometteuse de manière dose-dépendante sans perte de poids corporel dans le modèle murin MSTO-211H CDX.