MTAP-/- survient fréquemment dans plusieurs types de cancers, notamment le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la vessie et le cancer du pancréas, et est associé à un mauvais pronostic. MAT2A joue un rôle essentiel dans le métabolisme et l’épigénétique en tant que principal producteur de SAM, le donneur universel de méthyle. SAM est l'acide aminé méthionine lié à une molécule d'ATP et circule dans le sang et fournit des groupes méthyle pour maintenir d'autres réactions métaboliques dans le fonctionnement et la survie des cellules.

Dans les cellules cancéreuses MTAP-/-, la suppression de MTAP conduit à une accumulation de 5'-méthylthioadénosine (« MTA ») qui inhibe davantage l'activité catalytique de PRMT5 et PRMT5 est sensible à une inhibition supplémentaire par une réduction des niveaux de SAM. La perte de la fonction de méthylation de PRMT5 entraîne des défauts dans l’épissage de l’ARN, l’expression des gènes et l’intégrité du génome, ce qui conduirait finalement à la mort cellulaire. L'inhibition de MAT2A conduit à une réduction du niveau de SAM, affectant l'épissage de l'ARNm et induisant des dommages à l'ADN, et démontre un effet antiprolifératif sélectif sur les cellules cancéreuses MTAP-/-. Ainsi, MAT2A constitue une stratégie thérapeutique prometteuse pour les cancers MTAP-/-.

La délétion du MTAP est l'une des délétions génétiques les plus courantes observées dans les cancers, notamment le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la vessie et du pancréas, etc., et est associée à un mauvais pronostic, que l'on retrouve dans environ 15 % de tous les cancers. Il a été démontré que les inhibiteurs de MAT2A réduisent les niveaux de S-adénosylméthionine (SAM) et démontrent une activité antiproliférative dans les cellules cancéreuses et les tumeurs délétées par MTAP.

Un inhibiteur potentiel de petite molécule de MAT2A, le meilleur de sa catégorie, disponible par voie orale, une cible de létalité synthétique dans les cancers délétés par MTAP, ou MTAP-/-. Nous menons des études permettant l'IND pour le traitement potentiel des cancers MTAP-/-. Les résultats préliminaires ont démontré une puissance élevée, un profil d’innocuité et d’efficacité favorable.

Nous prévoyons de déposer une demande d'IND au cours du second semestre 2023 et de lancer un essai clinique de phase I peu de temps après l'approbation de l'IND en Chine.

Identifié en tirant parti de notre plateforme Pharma.AI. Grâce à la conception de médicaments basés sur des ligands de notre application de chimie générative, nous avons généré plusieurs molécules à succès et, grâce à une optimisation plus poussée, ISM3412 a été identifié comme le candidat préclinique pour inhiber MAT2A.