KAT6, membre de la famille Moz-Ybf2/Sas3-Sas2-Tip60 (« MYST ») de l'histone acétyltransférase (« HAT »), catalyse l'acétylation des résidus lysine sur les histones et les protéines non histones. Une dérégulation moléculaire de KAT6A a été observée dans plusieurs cancers, notamment des amplifications dans les cancers du sein, du poumon et de l'ovaire.

De plus, KAT6 est amplifié chez 10 à 15 % de la population de patientes atteintes d'un cancer du sein et la surexpression de KAT6A est en corrélation avec de pires résultats cliniques chez les patientes atteintes d'un cancer du sein ER+/HER2-. Ainsi, l'inhibition de KAT6 est capable de bloquer ERα au niveau transcriptionnel, ce qui met en évidence le potentiel de cette nouvelle thérapie pour le cancer du sein ER+/HER2-.

Le cancer du sein a dépassé le cancer du poumon en tant que cancer le plus diagnostiqué et cinquième cause de décès par cancer dans le monde en 2020. Les patients ER+/HER2- constituent la population majeure et la thérapie endocrinienne associée aux inhibiteurs de CDK4/6 est le traitement standard pour cette population avec un cancer avancé. ou une maladie métastatique. Cependant, le taux de réponse global est inférieur à 50 %, ce qui indique un énorme besoin médical non satisfait dans ce domaine.

Une dérégulation moléculaire de KAT6, y compris l'amplification et la fusion, a été rapportée dans de nombreux cancers. Dans le cancer du sein, KAT6 est amplifié en tant que partie de l'amplicon 8p11 chez environ 10 à 15 % de la population et fonctionne comme un modulateur épigénétique du niveau d'expression du récepteur des œstrogènes (ER). Par conséquent, cibler KAT6 sera une thérapie prometteuse pour les patientes atteintes d'un cancer du sein ER+/HER2-. Comme KAT6 régule l'expression de ER au niveau de la transcription, il a le potentiel de vaincre la résistance aux thérapies endocriniennes due à une mutation ou à une activation constitutive de ER indépendante du ligand.

Un nouvel inhibiteur oral sélectif de KAT6 à petite molécule avec une puissance comparable contre KAT6 et son paralogue proche KAT6B. Les études précliniques ont montré sa puissante inhibition contre KAT6 et ses profils d'innocuité et d'efficacité prometteurs. Nous avons lancé des études permettant l'IND et prévoyons de déposer une soumission IND au cours du premier semestre 2024.
Découvert en tirant parti de notre plateforme Pharma.AI. En utilisant notre application de chimie générative, de petites molécules ayant un puissant effet inhibiteur contre KAT6 ont été sélectionnées et ISM5043 a été nominé comme candidat préclinique pour le traitement du cancer du sein ER+/HER2-.