ENPP1
Inhibiteurs de l'ectonucléotide phosphodiestérase 1 (ENPP1) : Traiter les cancers résistants aux anti-PD-1/-L1
Analyses terminées
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Études d'efficacité in vivo - étude combinée avec anti-PD-1 ou anti-PD-L1

Modèle syngénique MC38, CT26

Études d'efficacité in vivo - agent unique

Modèle syngénique MC38

In vivo PK-PD

En cours
Études pharmacocinétiques in vivo

PK (iv+po): m/r/d/c

Études ADMET in vitro

Inhibition/induction du Cyp, Ks, Ppb, stabilité du plasma, clairance en LM

Développabilité/CMC

En cours
À base de cellules in vitro

Production de cGAMP dans les cellules CT26/MC38/4T1/MDA-MB-231, induction d'IFNβ dans les cellules THP1

Études de toxicologie

En cours

Enzymatique

ATP, inhibition de l'hydrolyse du cGAMP, Sélectivité

de la famille PDE

Justification de la cible

Les anticorps monoclonaux thérapeutiques ciblant les points de contrôle immunitaires (ICP) ont modifié le paysage thérapeutique de nombreuses tumeurs. Toutefois, les taux de réponse restent relativement faibles dans la plupart des cas. Un facteur majeur impliqué dans la résistance initiale aux inhibiteurs de l’ICP est l’absence ou la rareté de l’infiltration des lymphocytes T tumoraux, qui caractérise le sous-ensemble dit des « tumeurs froides ». Les principaux mécanismes qui contribuent à l’absence d’infiltration des lymphocytes T comprennent le manque d’antigènes associés à la tumeur, les défauts de présentation des antigènes, l’absence d’activation des lymphocytes T et les déficits de déplacement des lymphocytes T vers le lit tumoral.


ENPP1, une pyrophosphatase ectonucléotide, a été découverte comme l'enzyme prédominante hydrolysant le cGAMP, l'activateur de STING. Les inhibiteurs de l'ENPP1 ont été conçus pour inhiber deux voies de signalisation distinctes dans le microenvironnement tumoral : A. La régulation négative médiée par ENPP1 des réponses immunitaires innées anti-tumorales dépendantes de STING par hydrolyse du cGMAP, un deuxième messager crucial et un puissant activateur de la voie STING, et B. Production d'adénosine médiée par ENPP1, une molécule immunosuppressive clé dans le TME qui favorise la progression tumorale.

L’inhibition de l’ENPP1 permettrait d’atteindre le double objectif de réduire les niveaux extracellulaires de l’adénosine immunosuppresseur, tout en augmentant simultanément les niveaux extracellulaires de l’activateur immunostimulateur de la voie STING, cGAMP.

Cancer Discov (2021) 11 (5): 1212–1227.


Insilico Medicine Résumé des inhibiteurs ENPP1 — PCC

Nouvelle structure

Structure différenciée vs molécules concurrentes connues
Puissante activité
in vitro et efficacité
in vivo
  • Le candidat le plus puissant dans l’inhibition de l’hydrolyse cGAMP/ATP
  • Le candidat ISM a montré son efficacité dans les modèles de souris syngéniques MC38 et CT26

Capacité médicamenteuse prometteuse

comme agent oral

  • Bons profils ADME in vitro
  • Profil pharmacocinétique prometteur chez différentes espèces animales précliniques

Marge de sécurité

  • Marge de sécurité prometteuse dans des études DRF de 28 jours sur des rats et des chiens
  • Aucun changement significatif de poids corporel dans les modèles de souris MC38 à 30 mpk p.o. OFFRE
  • Aucun effet sur la mortalité, l'hématologie, la chimie sérique, l'ECG ou la pathologie macroscopique

Indication

L'ICB (Immune Checkpoint Blockade) fonctionne chez seulement 10 à 30 % de tous les patients atteints de cancer. Dans le cancer colorectal (CRC), les anticorps PD-1/-L1 sont efficaces chez les patients présentant un MSI élevé, qui représentent environ 15 % des tumeurs CCR. Jusqu'à 80 % des CRC sont stables sur les microsatellites (MSS) et considérés comme instables sur le plan chromosomique (CIN+). Les tumeurs présentant une forte instabilité chromosomique génèrent des micronoyaux dont la rupture libère de l'ADN dans le cytosol, qui est détecté par le cGAS, conduisant à la production de l'activateur antitumoral de la voie STING, le cGAMP. ENPP1

(qui hydrolyse le cGAMP, supprimant ainsi l'activation de STING) est souvent fortement exprimé dans ces tumeurs et est en corrélation avec de mauvais résultats pour les patients et une résistance aux anticorps anti-PD-1/PD-L1.


En pilotant l’activité de la voie STING, l’inhibition de ENPP1 peut donc représenter un traitement utile pour un sous-ensemble de tumeurs résistantes aux anti-PD-1/L-1 qui présentent une activité et une infiltration réduites des lymphocytes T tumoraux.


La combinaison d’inhibiteurs de l’ENPP1 avec des anticorps anti-PD-1/PD-L1 présente un grand potentiel en immuno-oncologie.

Thérapie combinée avec des anticorps anti-PD-1/PD-L1

  • L'inhibiteur ENPP1 en tant que modulateur du microenvironnement tumoral a entraîné une infiltration accrue des lymphocytes T dans les tumeurs solides.

  • Efficacité améliorée des anticorps anti-PD-1/PD-L1 dans les cancers MSS et MSI-h.


Statut du projet – Candidat préclinique

Insilico Medicine prépare un candidat préclinique ciblant ENPP1. Les données in vitro ont montré une puissante inhibition de la cible et une induction de l'IFNβ dans les lignées cellulaires humaines et de souris avec une excellente sélectivité. Des études d'efficacité in vivo sur des modèles de souris syngéniques CT26 et MC38 ont montré une forte activité antitumorale et une régression tumorale robuste en combinaison avec une inhibition du point de contrôle immunitaire.

Dans un modèle de souris syngénique MC38, une dose unique du composé d’Insilico Medicine (ISM) a montré une inhibition de la croissance tumorale de 67 %. En combinaison avec l'anticorps anti-PD-L1, l'ISM cpd a montré une dépendance à la dose de 3mpk à 30mpk PO. OFFRE. Des animaux sans tumeur ont été trouvés dans le groupe combo.