Les anticorps monoclonaux thérapeutiques ciblant les points de contrôle immunitaires (ICP) ont modifié le paysage thérapeutique de nombreuses tumeurs. Toutefois, les taux de réponse restent relativement faibles dans la plupart des cas. Un facteur majeur impliqué dans la résistance initiale aux inhibiteurs de l’ICP est l’absence ou la rareté de l’infiltration des lymphocytes T tumoraux, qui caractérise le sous-ensemble dit des « tumeurs froides ». Les principaux mécanismes qui contribuent à l’absence d’infiltration des lymphocytes T comprennent le manque d’antigènes associés à la tumeur, les défauts de présentation des antigènes, l’absence d’activation des lymphocytes T et les déficits de déplacement des lymphocytes T vers le lit tumoral.

ENPP1, une pyrophosphatase ectonucléotide, a été découverte comme l'enzyme prédominante hydrolysant le cGAMP, l'activateur de STING. Les inhibiteurs de l'ENPP1 ont été conçus pour inhiber deux voies de signalisation distinctes dans le microenvironnement tumoral : A. La régulation négative médiée par ENPP1 des réponses immunitaires innées anti-tumorales dépendantes de STING par hydrolyse du cGMAP, un deuxième messager crucial et un puissant activateur de la voie STING, et B. Production d'adénosine médiée par ENPP1, une molécule immunosuppressive clé dans le TME qui favorise la progression tumorale.

L'ICB (Immune Checkpoint Blockade) fonctionne chez seulement 10 à 30 % de tous les patients atteints de cancer. Dans le cancer colorectal (CRC), les anticorps PD-1/-L1 sont efficaces chez les patients présentant un MSI élevé, qui représentent environ 15 % des tumeurs CCR. Jusqu'à 80 % des CRC sont stables sur les microsatellites (MSS) et considérés comme instables sur le plan chromosomique (CIN+). Les tumeurs présentant une forte instabilité chromosomique génèrent des micronoyaux dont la rupture libère de l'ADN dans le cytosol, qui est détecté par le cGAS, conduisant à la production de l'activateur antitumoral de la voie STING, le cGAMP. ENPP1

(qui hydrolyse le cGAMP, supprimant ainsi l'activation de STING) est souvent fortement exprimé dans ces tumeurs et est en corrélation avec de mauvais résultats pour les patients et une résistance aux anticorps anti-PD-1/PD-L1.

En pilotant l’activité de la voie STING, l’inhibition de ENPP1 peut donc représenter un traitement utile pour un sous-ensemble de tumeurs résistantes aux anti-PD-1/L-1 qui présentent une activité et une infiltration réduites des lymphocytes T tumoraux.

La combinaison d’inhibiteurs de l’ENPP1 avec des anticorps anti-PD-1/PD-L1 présente un grand potentiel en immuno-oncologie.

Insilico Medicine prépare un candidat préclinique ciblant ENPP1. Les données in vitro ont montré une puissante inhibition de la cible et une induction de l'IFNβ dans les lignées cellulaires humaines et de souris avec une excellente sélectivité. Des études d'efficacité in vivo sur des modèles de souris syngéniques CT26 et MC38 ont montré une forte activité antitumorale et une régression tumorale robuste en combinaison avec une inhibition du point de contrôle immunitaire.