Les diacylglycérol kinases (DGK) appartiennent à une famille d'isozymes qui phosphorylent le lipide membranaire diacylglycérol (DAG) en acide phosphatidique (PA), qui sont tous deux des acteurs importants dans les cascades de transduction du signal des lymphocytes T. DAG et PA agissent comme des seconds messagers vitaux qui régulent plusieurs voies de transduction du signal cellulaire, notamment la PKC et la MAPK.

La DGKα (DGKA) est l'une des dix isoformes humaines de la DGK qui joueraient un rôle dans la médiation de nombreux aspects de la progression du cancer, notamment la survie, la migration et l'invasion des cellules cancéreuses. Des données émergentes indiquent que la DGKA intervient dans le dysfonctionnement des lymphocytes T pendant le traitement anti-PD-1, jouant ainsi un rôle dans le développement de la résistance au blocage de PD-1. Cela suggère que l’inhibition de la DGKA offre une stratégie prometteuse pour améliorer l’efficacité de l’immunothérapie dans le traitement du cancer. Bien que les antagonistes de la sérotonine (5-HT), la ritansérine, R59022 et R59949, aient déjà été reconvertis en inhibiteurs de la DGKA, leurs profils de puissance et de sélectivité sont largement sous-optimaux. Il existe donc un besoin clinique non satisfait important de développer des inhibiteurs puissants et sélectifs de la DGKA.

Le blocage de l'axe PD-1/PD-L1 s'est révélé très efficace dans certains cancers. Cependant, un nombre important de patients régressent avec le temps, tandis que d'autres types de cancer restent réfringents dès le départ au blocage de l'axe PD-1/PD-L1. Par conséquent, il existe un besoin non satisfait important de stratégies thérapeutiques capables de contrecarrer les mécanismes de résistance aux anti-PD-1/PD-L1. Les mécanismes de résistance aux anti-PD-1/-L1 ont de multiples facettes et englobent l'étendue du cycle d'immunité contre le cancer, depuis la mort initiale des cellules tumorales et la présentation ultérieure de l'antigène, jusqu'à l'activation et l'infiltration des lymphocytes T jusqu'au lit tumoral où les lymphocytes T peuvent tuer leurs cibles tumorales et redémarrer le cycle. Notre moteur PandaOmics Target ID a été utilisé pour distinguer les principaux facteurs de résistance au traitement PD-1/PD-L1, fournissant ainsi une justification pour augmenter l'effet de l'inhibition du point de contrôle. Ceci a été réalisé en comparant les profils d'expression des répondeurs et des non-répondeurs afin de déduire la causalité de l'échappement immunitaire.

Le dysfonctionnement des lymphocytes T médié par la DGKA au cours du traitement anti-PD-1 est caractérisé par l'épuisement des lymphocytes T spécifiques de la tumeur revigorés. L'ablation pharmacologique de la DGKA a retardé l'épuisement des lymphocytes T et retardé le développement de la résistance au blocage de PD-1.

Les inhibiteurs de la DGKA offrent une stratégie prometteuse pour améliorer l’efficacité de l’immunothérapie dans le traitement du cancer :

Nous avons utilisé notre plateforme exclusive PandaOmics pour explorer des cibles capables de vaincre la résistance au traitement anti-PD-1/-L1. L'inhibition de la DGKA a été identifiée comme une approche susceptible de vaincre la résistance aux anti-PD-1/-L1 et d'élargir la population de patients répondeurs à l'immunothérapie anticancéreuse. Nous avons ensuite conçu et évalué une série de composés à l'aide de tests biochimiques et cellulaires et identifié un nouvel inhibiteur de la DGKA doté d'une excellente puissance et d'une sélectivité élevée pour la DGKA par rapport au 5-HT1A, au 5-HT1B, au 5-HT2A et au 5-HT2B. De plus, ce nouvel inhibiteur a montré une sélectivité élevée contre 468 autres kinases. Dans les tests d'activation des lymphocytes T cellulaires, notre inhibiteur a induit la production d'IL-2 de manière dose-dépendante et a amélioré l'activité des lymphocytes T à de faibles concentrations. Une inhibition de la croissance tumorale a été observée dans des modèles murins, notamment une puissante synergie avec le traitement anti-PD-1.