近期，在与Answer ALS、约翰霍普金斯大学医学院、哈佛大学附属麻省总医院 ，妙佑医疗国际、清华大学以及福贝生物等学者的研究合作中，英矽智能（Insilico Medicine）的科学家利用自主研发的人工智能生物靶点发现平台PandaOmics™确定了许多此前从未报道过的肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 潜在治疗靶点。在发现的28个靶点中，有18个靶点已在c9ALS果蝇模型中得到验证，证实可以适度或强效减缓眼部退化。这些发现不仅证明了PandaOmics™可以加速发现全新靶点，同时也为ALS患者未来的治疗方向提供了新希望。

ALS是一种罕见且致命的神经肌肉疾病，其特征是控制肌肉自主运动的上下运动神经元的渐进性退化。ALS是最常见的运动神经元疾病，患者确诊后的平均预期寿命为2-5年, 患者通常会经历无痛性肌无力，最终因呼吸衰竭而死亡。 遗憾的是，目前已获批的ALS药物并不能逆转患者的任何神经退行性变，部分接受治疗的患者甚至没有显示出任何临床获益，ALS领域存在大量未被满足的临床需求。

清华大学教授、福贝生物创始人鲁白博士表示："从由人工智能驱动在海量数据集中发现靶点，到在多个模型系统中（果蝇 、小鼠、iPSC）进行生物验证，再到通过研究者发起的试验（IIT）进行快速临床测试，这代表了一种新的趋势，有望大大降低药物开发的成本和时间。更重要的是成功率的提升，特别是针对神经退行性疾病而言。我们非常高兴成为这个国际研究团队的一部分，并期待之后对这些新靶点展开临床验证。"

Robert Packard ALS研究中心、Answer ALS项目负责人Jeffrey D. Rothstein博士表示，"我们很高兴看到Answer ALS的数据被用来识别ALS的潜在致病通路和候选药物。正如这个前所未有的项目所设想的，英矽智能的研究正在帮助改变ALS创新疗法的研发进程。"


麻省总医院Healey & AMG ALS中心主任、哈佛医学院神经病学主任、论文通讯作者Merit Cudkowicz博士表示："很高兴看到人工智能被用于理解 ALS生物学机制。多亏了Sean Healey和他的朋友，我得以接触Alex Zhavoronkov博士和英矽智能团队，并立即看到了他们与Answer ALS多学科团队合作的潜力。我们期待进一步将这些全新靶点转化为对ALS病人有益的创新疗法。"

为了探索潜在的ALS靶点，英矽智能利用PandaOmics™ 分析了多个公开的中枢神经系统 (CNS) 组织的转录组学数据集，以及Answer ALS提供的由患者的诱导多能干细胞分化而来的运动神经元 (diMN) 样本的转录组和蛋白组学数据。每个数据集里，ALS患者均被分为家族性和散发性这两个亚型。针对不同样本组织、ALS亚型和组学类型，研究人员都对病例和对照样本进行了比较。 属于同一组的所有病例-对照样本比较被放在同一个汇总分析中，总共产生了六个汇总分析。

对于每个汇总分析，PandaOmics™使用两套新颖度设置（高置信度和新颖度）并结合组学打分、文本打分和成药性筛选对靶点进行了优先排序，一共产生了 28 个具有潜力的靶点。之后研究人员进一步使用C9ORF72基因组编辑的果蝇模型（c9ALS果蝇模型）来模拟ALS最常见的基因变异从而进一步验证这些靶点，以确定它们与疾病的功能相关性。通过RNA干扰，在果蝇模型中抑制目标靶点（goi）的表达，并根据果蝇眼睛退化程度进行评分，可以确定goi对神经退行性变的影响。

研究流程：PandaOmics™使用公开的CNS组织数据集和Answer ALS提供的diMN数据进行靶点识别。靶点被分为两类：用于进一步研究的全新靶点和用于药物再利用的靶点。这些靶点将被公开在ALS.AI网站上。研究人员将收集ALS权威学者的反馈，以选择最佳的候选靶点用于进一步验证。研究人员进一步使用体内和体外模型验证被选定的靶点。

研究人员从CNS和diMN样本中确定了17个高置信度靶点和11个全新治疗靶点，这些靶点被披露在已发表论文和 ALS.AI (https://als.ai/) 上。研究人员发现ALS 病理学中的几个明确的特征通路被扰乱，包括免疫系统、RNA代谢、兴奋性毒性及程序性细胞死亡。CNS数据主要反映ALS 的晚期特征（即神经元细胞死亡、神经炎症），而diMN样本的结果更可能与早期特征（即DNA损伤、谷氨酸毒性）相关。diMN 和CNS样本的结合使用有助于全面了解ALS疾病进展。研究人员在c9ALS果蝇模型中验证了26个靶点，结果显示其中18个靶点的抑制，被证明可以减缓神经退行性变，而RPS6KB的抑制起相反作用。下图展示了通过RNA干扰强效减缓果蝇眼部退化的代表性图像。该项研究证实了PandaOmics™可以识别在 ALS神经退行性变中起潜在作用的治疗靶点。

在果蝇模型中，对应于8个此前未报道过的人类基因的果蝇直系同源基因的缺失强效减缓C9orf72 介导的神经退行性变。 (A) 表达(G₄C₂)₃₀的果蝇眼部退化程度评分，从 -4到2。表达 (G₄C₂)₃₀的对照果蝇，表现出眼部退化(得分为0)。 对目标基因（goi）进行RNA干扰从而减缓眼部退化程度的范围为-4 到2，负数对应眼部退化程度减少，正数对应眼部退化程度增加。 (B) 在26个靶点中，使用RNA干扰抑制其中18个靶点可强效或适度 (得分≤ -2)减缓眼部退化。 (C) 更重要的是，对应于8个此前未报道过的人类基因（见括号内）的果蝇直系同源基因的缺失强效减缓神经退行性变。

该项研究旨在利用PandaOmics™来发现ALS的全新靶点和药物再利用靶点。这是英矽智能发表的第一篇通过体内验证展示PandaOmics™靶点发现能力的论文。这些潜在靶点是从ALS患者死后CNS组织和患者iPS细胞分化而来的运动神经元中发现的，并在c9ALS果蝇模型中得到进一步验证，这些交叉验证有力展现了AI发现的靶点与ALS发病机制之间的功能相关性。总而言之，该项研究证实了人工智能可以加速靶点发现，将时间从几年缩短至数月，并为寻找针对ALS和其他疾病的潜在疗法指明了方向。