USP1

USP1 作为最具代表性的人类去泛素化酶（“DUB”）之一，在细胞对 DNA 损伤的反应中发挥重要作用。

USP1 通过去泛素化 DNA 修复蛋白来调节 DNA 修复，包括用于 DNA 跨损伤合成的 PCNA-ubiquitin（“PCNA-Ub”）途径，以及范可尼贫血（“FA”）途径中用于链间交联修复的 FANCD2-ubiquitin（“FANCD2-Ub”）及 FANCI-ubiquitin（“FANCI-Ub”）。通过逆转 PCNA 单泛素化，USP1 有助于防止 TLS 聚合酶的计划外募集，从而有助于维持基因组的稳定性。

同理，泛素化 FANCI-FANCD2 针对 DNA 损伤，并作为与特定核酸酶共定位并与下游 DNA 修复蛋白相互作用的平台，启动 ICL 校正。USP1 去泛素化修饰 FANCI-FANCD2 复合物，从而恢复 FA 损伤修复途径中的关键事件，这对于 FA 途径在链间修复中的正确功能至关重要。

因此，ISM3091 等小分子抑制剂对 USP1 的抑制导致 DNA 损伤修复的抑制，在治疗缺乏同源重组及 DNA 修复的肿瘤方面具有巨大潜力。

同源重组修复和复制稳定性的缺陷导致 BRCA1 缺陷肿瘤细胞对 PARP 抑制剂敏感。在 BRCA1 突变的肿瘤（乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌）中，USP1 的表达上调。此外，它在复制叉处表现出 DNA 介导的激活，保护复制叉并促进 BRCA1 缺陷细胞的存活。抑制 USP1 可导致 BRCA1 缺陷细胞复制不稳定和活力降低，表现出合成致死关系。因此，这种对 USP1 的抑制可能是治疗出现获得性复制叉稳定的 PARP 抑制剂耐药 BRCA1 缺陷型肿瘤的有效治疗方法。

由于临床上 PARP 抑制剂耐药性的迅速出现，USP1 的小分子抑制剂无论是单药治疗还是与 PARP 抑制剂联合治疗均取得了较好的临床疗效。

USP1 抑制剂具有多种适应症，是肿瘤学中的合成致死靶点。

英矽智能启动了一项针对 USP1 的 AI 设计项目，并提名了 USP1 靶向抗癌疗法的临床前候选药物。体外数据显示，该化合物在 BRCA 突变肿瘤细胞中具有强效的抗增殖活性，且选择性极佳。

在 CDX 和 PDX 模型中进行的体内疗效研究显示，无论是单药治疗还是与奥拉帕利联合治疗，均表现出较强的抗肿瘤活性和稳健/持久的肿瘤消退。