MAT2A

MTAP-/- 在多种癌症中很常见，包括非小细胞肺癌、膀胱癌和胰腺癌，与患者预后不良相关。MAT2A 作为通用甲基供体 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 的主要生产者，在代谢和表观遗传学中发挥着重要作用。SAM 由 ATP 分子与甲硫氨酸杂合而成，在血液中循环并提供甲基来维持细胞功能和生存中的其他代谢反应。
在 MTAP 缺失癌细胞中，MTAP 缺失导致 5'-甲硫腺苷（“MTA”）蓄积，进一步抑制 PRMT5 的催化活性，PRMT5 也对 SAM 水平降低引起的进一步抑制非常敏感。

PRMT5 甲基化功能的丧失导致 RNA 剪接、基因表达和基因组完整性的缺陷，最终导致细胞死亡。抑制 MAT2A 可降低 SAM 水平，影响mRNA 剪接并诱导 DNA 损伤，对 MTAP-/- 癌细胞表现出选择性抗增殖作用。因此，抑制 MAT2A 是 MTAP-/- 癌症的一种有前景的治疗策略。

MTAP 缺失是非小细胞肺癌、膀胱癌和胰腺癌等癌症中最常见的基因缺失之一，与患者预后不良相关，约占所有癌症的 15%。

MAT2A 抑制剂已被证明可降低 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 的水平，并在 MTAP 缺失的癌细胞和肿瘤中表现出抗增殖活性。

这是一种潜在的同类最佳口服小分子 MAT2A 抑制剂，MAT2A 是 MTAP 缺失或 MTAP-/- 癌症的合成致死靶点。我们正在对该 MTAP-/- 癌症的潜在治疗药物进行 IND 申报研究。初步结果显示其具有高效力、良好的安全性和疗效特征。

我们预计在 2023 年下半年提交 IND 申请，获得中国 IND 批准后不久启动 I 期临床试验。

利用我们的 Pharma.AI 平台识别。通过我们的 Generative Chemistry 应用中基于配体的药物设计，我们生成了多个苗头化合物，经过进一步优化，该分子被确定为抑制 MAT2A 的临床前候选分子。