ENPP1

靶向免疫检查点 (ICP) 的治疗性单克隆抗体改变了许多肿瘤的治疗格局。然而，大多数情况下的缓解率仍然相对较低。最初对 ICP 抑制剂产生耐药性的一个主要因素是肿瘤 T 细胞浸润的缺乏或不足，这是所谓的“冷肿瘤”亚群的特征。导致 T 细胞浸润缺乏的主要机制包括肿瘤相关抗原缺乏、抗原呈递缺陷、T 细胞活化缺失和 T 细胞归巢至肿瘤床缺陷。

ENPP1 是一种外核苷酸焦磷酸酶，被发现是水解 cGAMP（STING 通路的激活因子）的主要酶。ENPP1 抑制剂旨在抑制肿瘤微环境中的两种不同信号通路：A. ENPP1 通过水解 cGMAP（STING 通路的关键第二信使和强效激活因子）介导 STING 依赖性抗肿瘤先天免疫应答下调；B. ENPP1 介导腺苷的生成，腺苷是 TME 中促进肿瘤进展的关键免疫抑制分子。

ICB（免疫检查点阻断剂）仅对 10-30% 的癌症患者有效。对于结直肠癌 (CRC)，PD-1/-L1 抗体对高微卫星不稳定性 (MSI-high) 患者有效，这类患者在 CRC 患者中约占 15%。高达 80% 的 CRC 患者为微卫星稳定型 (MSS) 患者，被视为染色体不稳定 (CIN+)。染色体高度不稳定的肿瘤会产生微核，微核破裂会使 DNA 释放到细胞质中，cGAS 可感知这种变化，从而生成抗肿瘤 STING 通路激活因子 cGAMP。ENPP1（水解 cGAMP，从而抑制 STING 激活）在这些肿瘤中通常高表达，并与患者预后不良和抗 PD-1/PD-L1 抗体耐药相关。

因此，通过抑制 ENPP1 来激活 STING 通路可能成为一种有效的治疗方法，用于表现出较低肿瘤 T 细胞活性和浸润的 PD-1/L-1 抗体耐药肿瘤。

ENPP1 抑制剂与抗 PD-1/PD-L1 抗体联合用药在免疫肿瘤学领域具有巨大的应用潜力。

体外数据显示，英矽智能的 ENPP1 抑制剂在人和小鼠细胞系中均可强效抑制靶点并同时诱导 IFNβ 产生，且选择性极佳。

CT26 和 MC38 同源小鼠模型的体内疗效研究显示，与免疫检查点抑制剂联用表现出较强的抗肿瘤活性和肿瘤消退能力。