USP1

USP1 是特徵最明確的人類去泛素化酶（「DUB」）之一，在細胞對 DNA 損傷的反應中發揮重要作用。

USP1 透過去泛素化 DNA 修復蛋白來調節 DNA 修復，包括用於 DNA 跨損傷合成的 PCNA 泛素（「PCNA-Ub」）通路，以及 FANCD2 泛素（「FANCD2-Ub」）和 FANCI 泛素（「FANCI-Ub」）在范科尼貧血（「FA」）通路中進行鏈內交聯修復。透過恢復 PCNA 單泛素化，USP1 有助於防止 TLS 聚合酶的意外吸納，從而有助維持基因組的穩定性。

同樣，泛素化 FANCI-FANCD2 針對 DNA 損傷，作為與特定核酸酶共定位及與下游 DNA 修復蛋白相互作用的平台，以啟動 ICL 校正。USP1 使修飾的 FANCI-FANCD2 複合物去泛素化，從而恢復 FA 通路中的關鍵事件，這對 FA 通路在鏈內修復的正確功能至關重要。

因此，ISM3091 等小分子抑制劑抑制 USP1 會導致 DNA 損傷修復受到抑制，這對治療缺乏同源重組和 DNA 修復的腫瘤具有巨大潛力。

同源重組修復和複製穩定性的缺陷，導致 BRCA1 缺陷腫瘤細胞對 PARP 抑制劑敏感。USP1 在 BRCA1 突變的腫瘤（乳癌、卵巢癌、前列腺癌和胰臟癌）中表達上調。此外，它在複製叉處表現出 DNA 介導激活，保護複製叉並促進 BRCA1 缺陷細胞的存活。抑制 USP1 會導致複製形式不穩定，並降低 BRCA1 缺陷細胞的活力，表現出綜合致死關係。因此，這種 USP1 的抑制可能是治療部分具有獲得複製叉穩定性的 PARP 抑制劑抗藥性 BRCA1 缺陷腫瘤的有效方法。

由於臨床上 PARP 抑制劑抗藥性的迅速出現，USP1 小分子抑制劑作為單藥療法或與 PARP 抑制劑聯合使用正在獲得臨床效用。

USP1 抑制劑具有多種適應症，是腫瘤學中的合成致死靶點。

英矽智能啟動一項靶向 USP1 的人工智能設計計劃，並提名靶向 USP1 的抗癌治療的臨床前候選藥物。體外數據顯示該化合物在 BRCA 突變腫瘤細胞中具有有效的抗增殖活性，並且具有優異的選擇性。

CDX 和 PDX 模型的體內效用研究表明，單藥治療組和與奧拉帕尼聯合治療時均具有強大的抗腫瘤活性和穩健/持久的腫瘤消退效用。