TEAD
泛 TEAD 抑制劑：治療間皮瘤和實體瘤
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項目狀態:
第 1 期臨床試驗 -
全資擁有且可提供授權
已完成試驗
酶活性研究
毒理學研究
體外基於細胞的
可開發性/CMC
體外 ADMET 研究
體內 PK 研究
體內 PK-PD
體內效用研究—單藥
靶點機制
TEAD 轉錄因子家族（TEAD1/2/3/4）是腫瘤出現和透過 YAP/TAZ 產生抗藥性的主要調節因子。YAP/TAZ 是所有 TEAD 亞型的關鍵活化劑。這些亞型在腫瘤生物學中具有重疊的功能。鑑於各種 TEAD 亞型的代償作用，推測泛 TEAD 抑制具有最佳的抗腫瘤效用。
這使得它成為一種有趣的方法，可以與實體瘤的靶點治療、化療和免疫治療結合，並作為間皮瘤（Hippo 通路突變）的單藥療法方法。
TEAD-YAP/TAZ 形成主要受 Hippo 通路調節的致癌複合物。
Expert Opin Ther Pat. 2018 Dec;28(12):867-873. doi: 10.1080/13543776.2018.1549226.
英矽智能泛 TEAD 抑制劑摘要 — 第1期臨床試驗
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人工智能生成的創新結構- 英矽智能的人工智能小分子生成平台 Chemistry 42 生成的創新結構
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治療實體瘤的有效治療- 具有創新 IP 保護分子的潛在同類最佳泛 TEAD 抑制劑（非共價棕櫚醯化抑制劑）
- 在 Hippo 突變間皮瘤模型中表現出有效的體外和體內抗癌活性，以及出色的 ADME
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口服良好成藥性- 有效的口服 TEAD 抑制劑在 Hippo 通路缺陷間皮瘤模型中表現強大的抗腫瘤活性
- 優異的 DMPK 特性、廣泛的治療指數和良好的可開發性
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顯著更優良的安全窗- 根據 GLP-tox 研究，囓齒動物和犬模型對高劑量的整體耐受性良好
- 表現出良好的 PK 和安全性
適應症
間皮瘤、上皮樣血管內皮瘤（EHE）、腦膜瘤、膠質母細胞瘤、脂肪肉瘤和胰臟癌
- 這些癌症通常在 NF2 基因中出現功能喪失突變，該基因編碼 Merlin，是一種激活 Hippo 通路並抑制 YAP/TAZ-TEAD 介導的基因轉錄蛋白質。透過阻斷 TEAD，抑制劑旨在恢復 Hippo 通路的平衡並阻止腫瘤細胞的增殖和存活。這些癌症可以受益於泛 TEAD 抑制劑。
- ISM6631 是一種有效的泛 TEAD 非共價抑制劑，具有從 Chemistry42 開發的創新支架，有潛力作為對目前治療抗藥性的多種癌症類型的實體瘤的治療方法。
- 聯合治療的廣泛治療機會
- 與靶點治療、化療和免疫治療藥物合併治療實體瘤，包括 EGFR 和 KRAS 突變的非小細胞肺癌（NSCLC）、大腸癌（CRC）、胰臟癌（PDAC）等實體腫瘤。
項目亮點
英矽智能開發了一種人工智能設計的創新泛 TEAD 抑制劑，可針對 TEAD 的脂質結合位點。該抑制劑在 Hippo 突變間皮瘤模型中表現出有效的體外和體內抗癌活性，以及出色的 ADME。它表現出良好的臨床前 PK 和安全特徵，包括：Safety 44 測試中脫靶風險非常低，藥物交互作用風險低，hERG 中輪廓清晰，清除率低，並且具有出色的口服生物利用度。
此外，它還表現出優異的體內效用和耐受性。泛 TEAD 抑制劑也以劑量依賴性方式顯著抑制 TEAD 靶點基因表現（CCN1 和 CCN2）。
項目亮點