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KAT6

小分子 KAT6 抑制劑作為 ER+ HER2- 乳癌的潛在治療方法

  • 項目狀態:
    第 1 期臨床試驗

  • 於2024年授權予美納里尼公司

已完成試驗
靶點機制
摘要
適應症
項目狀態
已完成試驗
酶活性研究
毒理學研究
體外基於細胞的
可開發性/CMC
體外 ADMET 研究
體內 PK 研究
體內 PK-PD
單一藥物體內效用研究
體內效用研究
靶點機制
KAT6A 是組蛋白乙醯轉移酶（「HAT」）的 Moz-Ybf2/Sas3-Sas2-Tip60（「MYST」）家族成員，催化組蛋白和非組蛋白上賴氨酸殘基的乙醯化。在多種癌症中觀察到 KAT6A 的分子失調，包括乳癌、肺癌和卵巢癌的擴增。
此外，KAT6A 在 10-15% 的乳癌患者族群中擴增，KAT6A 的過度表現與 ER+/HER2- 乳癌患者的較差臨床結果相關。因此，抑制 KAT6A 能夠在轉錄層面上阻斷 ERα，這凸顯了這種創新治療方法在治療 ER+/HER2- 乳癌的前景。
英矽智能 KAT6A 抑制劑摘要 —
於2024年授權給美納里尼公司
  • 作為難治性 ER+/HER2- 乳癌的有效單藥療法療方法
    • 對 ER+/HER2- 乳癌細胞系具有有效的抗增殖活性
    • 作為具有強大體內抗腫瘤功效的單藥療法，並在 ER+ 乳癌 CDX 模型中具有良好的耐受性
    • 對多種化療和內分泌治療抗藥性的 ER+/HER2- 乳癌 PDX 模型中有效劑量較低
  • 口服單藥/聯用良好成藥性
    • 良好的體外 ADME 特性
    • 不同臨床前動物物種的良好 PK 特性：低 CL、高 F 和高 AUC
    • 低 DDI 風險
  • 優秀的安全窗
    • MOS 在體內毒理學研究中具有前景
    • 卓越的體外安全特性
    • 相較於其他組蛋白乙醯轉移酶具有高選擇性
  • 潛在更廣泛的適應症範圍
    • 在多種液體腫瘤模型中具有強大的體外和體內抗腫瘤作用
適應症
2020 年，乳癌已超過肺癌成為全球確診最多的癌症和第五大癌症死亡原因。ER+/HER2- 患者是主要人群，內分泌治療合併 CDK4/6 抑制劑是該族群晚期或轉移性疾病的標準治療方法。然而，整體緩解率低於 50%，顯示該領域目前存在尚未滿足的巨大醫療需求。
KAT6A 的分子失調（包括擴增和融合）已在許多癌症中被報告。在乳癌中，KAT6A 在大約 10-15% 的人群中作為 8p11 擴增子的一部分進行擴增，並充當雌激素受體（ER）表達水平的表觀遺傳調節劑。因此，靶點 KAT6A 將成為 ER+/HER2- 乳癌患者的一種具有前景的治療方法。由於 KAT6A 在轉錄層面調節 ER 表達，因此有可能克服由於 ER 突變或配體獨立的組成型活化而對內分泌治療產生的抗藥性。
項目狀態 — 於2024年授權給美納里尼公司
一種創新口服小分子 KAT6 選擇性抑制劑，對 KAT6A 及其密切旁系同源物 KAT6B 具有相當的效力。臨床前研究表明其對 KAT6A 具有有效的抑制作用，並具有良好的安全性和有效性。我們已經啟動新藥臨床試驗，預計在 2024 年上半年提交 IND 申請。
透過利用我們的 Pharma.AI 平台發現。透過使用我們的 Generative Chemistry 應用程式，選擇對 KAT6A 具有有效抑制作用的小分子，並且該分子被提名為治療 ER+/HER2- 乳癌的臨床前候選藥物。
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